Главная

Теории образования Т-клеточных рецепторов

Из предыдущих частей данной главы ясно, что в настоящее время мы не можем описать Т-клеточный рецептор для антигена во всех деталях. Это связано, по- видимому, с двумя основными причинами: сравнительным отсутствием активно секретирующих опухолевых Т-клеточных клонов, а также большой гетерогенностью разных типов Т-клеток, в каждом из которых в качестве рецептора потенциально может выступать свой собственный отличный от других молекулярный комплекс. На попытки предсказать, какую молекулярную структуру мог бы иметь Т-клеточный рецептор, уже затрачено много интеллектуальных усилий. Обсуждение в основном концентрировалось на рецепторах МНС-узнающих Т-клеток и привело к выводу, что одна и та же клетка способна узнавать как тест-антиген в комплексе со своими МНС, так и сам по себе чужеродный МНС. При этом остается неясным, имеет Т-клеточный рецептор один участок узнавания или два. В первом случае рецептор должен узнавать комбинированную антигенную детерминанту, не обнаруживаемую ни на собственных МНС-молекулах, ни на тест-антигене, но образующуюся при их ассоциации (модель с одним участком связывания); во втором случае один из участков узнавания специфичен к тест-антигену, а другой — к собственным МНС, и для активации Т-клетки должно произойти узнавание обоими участками (модель с двумя участками связывания). Излишне говорить, что если мы выясним молекулярные структуры рецепторов всех классов Т-клеток, то, по-видимому, сможем ответить и на этот вопрос Имеющимся сейчас экспериментальным данным одинаково удовлетворяют обе возможности.

Экспериментальные факты, подтверждающие предположение о существовании одного общего рецептора, узнающего новообразованную комбинированную антигенную детерминанту, можно разделить на две группы. Одна из них подтверждает наличие физической ассоциации между тест-антигеном и собственными МНС-молекулами, другие отрицают связывание с Т-клеточными рецепторами как в случае собственных МНС, так и в случае тест-антигена, даже если они присутствуют в высоких концентрациях.

Доказательства существования физической ассоциации между собственными МНС-молекулами и тест-антигеном получены в нескольких различных исследованиях, однако ни в одном случае доказательство не носит исчерпывающего характера Наиболее убедительные данные касаются идентификации Ia-молекул, физически ассоциированных с тест-антигеном, а также экспериментов, в которых антиген, находясь в комплексе с Ia-белком, связывается и (или) активирует Т-клетки, специфические к данному антигену в комплексе с данным I-белком. Что представляют собой такие комплексы с химической точки зрения, неизвестно, однако изучение этого вопроса обещает привести к выяснению механизмов, благодаря которым антиген взаимодействует с Т-клеткой, безотносительно к тому, в какой форме он при этом находится. Следует отметить, что для этой цели нет необходимости выяснять структуру Т-клеточного рецептора, поскольку обнаружение физической ассоциации или даже серологически определяемых новых антигенных детерминант еще не доказывает, что Т-клеточный рецептор имеет один участок для связывания тест-антигенов и МНС-антигенов. Действительно, в некоторых моделях рецептора с незначительным связыванием этих антигенов предсказывается существование как раз таких физических ассоциаций, поскольку они повышают точность взаимодействия двух данных высокополиморфных структур, а это в свою очередь приводит к высокой точности узнавания тест-антигена Т-клеткой. Таким образом, следует ожидать, что факты, которые будут обнаружены при разработке данного направления, многое прояснят в том, что касается презентирования антигена, но ничего не скажут нам о структуре Т-клеточного рецептора.

Более серьезный аргумент в пользу рецептора с одним участком связывания у MHG-узнающих Т-клеток заключается в невозможности обнаружить связывание клонированными Т-клетками или только тест-антигена, или только Иа. Однако не исключено, что это отражает какие-то особенности постановки эксперимента, а не свойство самого рецептора, поскольку в последних исследованиях было отчетливо показано, что выделенные молекулы, секретируемые клонами или гибридами МНС- узнающих Т-клеток, связываются со свободным антигеном и обнаруживают высокую специфичность по отношению к тест-антигену. Более того, некоторые группы исследователей утверждали, что обнаружили связывание собственных МНС-молекул с Т-клетками или отдельными рецепторными молекулами этих клеток. Таким образом, данный аргумент, хотя и обоснован большим количеством данных, тем не менее также опровергается некоторыми исследованиями, в основном касающимися изучения антигенсвязывающих молекул, выделенных из Т-клеток. Неспособность интактных клеток связывать свободный антиген может объясняться условиями, в которых проводились данные эксперименты. Конечно, не исключено, что секретируемые белки отличаются по своим антигенсвязывающим свойствам от рецепторных молекул, хотя это и кажется невероятным из-за одинаковой специфичности узнавания антигена клеткой и секретируемыми ею продуктами. Более правдо-подобным представляется то, что реально имеющее место связывание тест-антигена на поверхности Т-клетки почему-то не обнаруживается либо из-за низкой плотности антигенных рецепторов, либо из-за того, что они все время находятся внутри клетки, за исключением тех моментов, когда Т-клетка контактирует с АПК, несущей соответствующие собственные МНС-детерминанты. Таким образом, хотя и создается впечатление, что основная масса приведенных выше данных свидетельствует в пользу наличия лишь одного участка связывания у Т-рецептора, обнаружение Т-клеточных молекул, специфически связывающих растворимый антиген, представляет собой серьезный аргумент в пользу модели Т-клеточного рецептора с двумя участками связывания.

В пользу последней модели приводятся два аргумента: обнаружение одинаковых идиотипов у Т-клеточных рецепторов и иммуноглобулинов, специфических к той же антигенной детерминанте, а также определяющая роль тимуса в том, какие МНС-антигены будут узнаваться Т-клетками.

У Т-клетки, как уже говорилось, обнаруживаются одинаковые идиотипические детерминанты с антителами той же специфичности. Более того, гены, регулирующие экспрессию Т- и В-клеточных идиотипов, находятся в области Igh-V. Тем не менее, имеются аргументы против простейшей интерпретации этих экспериментов, т.е. против предположения, что Т- и В-клетки используют одни и те же гены V для образования антигенсвязывающих молекул. Например, антитела против гормонов могут индуцировать появление антиидиотипических антител, имитирующих гормоны в связывании с рецептором для гормона, который, несомненно, не кодируется генами Igh-V. Ни один из этих аргументов не может опровергнуть заключения, вытекающего из одинаковости идиотипов у В- и Т-клеток, специфичных к одной и той же антигенной детерминанте, т.е. того, что детерминанта определенно находится на самом тест-антигене. Если это так, то маловероятно, чтобы была правильной модель рецептора с одним участком связывания, утверждающая, что Т-клетка узнает новообразованную антигенную детерминанту, которой нет у тест-антиген а. Основной недостаток экспериментов с антиидиотипами связан с природой характеризуемых клеток. Для большей части клеток, идиотипы которых, по имеющимся данным, совпадают с идиотинами антител, нет никаких данных о том, узнают ли они собственные МНС. Не исключено, что многие Т-клетки могут и не узнавать собственные МНС-антигены, что необходимо иметь в виду при оценке подобных данных.

Результаты многочисленных исследований тимусных химер говорят о том, что генотип донора тимуса определяет, какие МНС-антигены будут узнаваться как собственные аллогенными или семиаллогенными стволовыми клетками, созревающими в тимусе. Однозначность этих данных недавно была поставлена под сомнение при изучении бестимусных мышей (nude) с пересаженным им тимусом, в частности, тех, у которых имеются цитотоксические эффекторные клетки Однако цитотоксические клетки у этих животных, по-видимому, возникают в результате внетимусного созревания, и, следовательно, расхождение этих данных с общей тенденцией не так велико, как это может показаться. В любом случае обнаружение того факта, что именно МНС-антигены, экспрессируемые в тимусе, определяют, какие собственные МНС будут узнаваться (вероятно, с помощью какого-либо механизма селекции), дает основание думать, что по меньшей мере тимоциты, по- видимому, имеют независимые рецепторы для узнавания собственных МНС-молекул . Чтобы увязать этот факт с возможным отсутствием у Т-клетки рецепторов для узнавания собственных МНС, были предложены более тщательно разработанные схемы, отводящие определенную роль супрессорным Т-клеткам. Тем не менее эти данные очень легко укладываются в схему, согласно которой Т-клеточный рецептор имеет два участка узнавания, один из которых специфичен к тест-антигену, а другой — к собственным МНС-детерминантам.

Остается дискуссионным вопрос о том, как следует объяснять аллореактивность в рамках таких схем. В модели рецептора с одним участком связывания, например, просто утверждается, что аллоантигены очень похожи на собственные МНС-молекулы, модифицированные при взаимодействии с тест-антигеном. Что касается модели рецептора с двумя участками связывания, то на ее основе предложены схемы (хотя и более сложные), способные объяснить явление алло- реактивности. В основном они сводятся к одной из следующих возможностей: а) рецептор к собственным МНС с высоким сродством перекрестно реагирует с чужеродными МНС; б) рецептор к тест-антигену взаимодействует с высоким сродством с чужеродными МНС; в) оба участка узнают аллогенные МНС, связываясь при этом с двумя различными участками этих молекул.