Главная

В- и Т-клеточные домены в лимфоидных органах

После того как лимфоциты проникают через слой высокого эндотелия в лимфатических узлах и пейеровых бляшках или попадают из маргинальной зоны в белую пульпу селезенки, они быстро собираются в неких дискретных областях лимфоидной паренхимы, причем каждый класс лимфоцитов — в своих. В-клетки обнаруживаются в первичных фолликулах, локализованных в наружной субкапсулярной части коркового вещества лимфатических узлов, тогда как Т-клетки преимущественно остаются в диффузной, или внутренней, части коркового вещества лимфатических узлов и в периартериальных лимфатических муфтах селезенки.

Приносящая (афферентная) лимфа, содержащая лимфоциты, макрофаги и по временам антиген, поступает по приносящим лимфатическим сосудам в субкапсулярное пространство,
проникает сквозь внутреннюю часть коркового вещества (показано светлым) и мякотные тяжи мозгового вещества (MB) в синусы мозгового слоя (МС), после чего выходит из узла по выносящим лимфатическим сосудам. В- и Т-лимфоциты поступают в узел преимущественно из крови, проникая через стенки посткапиллярных высокоэндотелиальных венул (ВЭВ), а затем собираются в дискретных областях — В-клеточных фолликулах (показано черным) и Т-клеточном районе, занимающем внутреннюю часть коркового вещества (показано светлым). Со временем они покидают лимфатический узел с выходящей из него лимфой. Антигенная стимуляция вызывает активацию и дифференцировку лимфоцитов. Две хорошо выявляемые гистологическими методами особенности проиммунизированных лимфатических узлов изображены на рисунке справа: а) зародышевые центры (серые кружки), представляющие собой кластеры делящихся и дифференцирующихся В- клеточных бластов, отвечающих на локализованный там же антиген и обеспечивающих проникновение малых В-лимфоцитов в окружающие серповидные области первичных фолликулов, и б) расши-рение мякотных тяжей мозгового вещества (MB) за счет плазматических клеток.

Хотя механизмы обособления лимфоцитов различных классов внутри организованных лимфоидных тканей до сих пор неизвестны, можно рассмотреть несколько возможностей. Например, В- и Т-клетки могли бы избирательно поступать в определенные области лимфоидных органов, откуда они непосредственно направлялись бы в определенные домены. Однако это представляется маловероятным, поскольку, во-первых, В- и Т-лимфоциты входят в лимфатические узлы по одним и тем же ВЭВ; во-вторых, большинство ВЭВ расположено в диффузном корковом веществе (Т-клеточные области), и, в-третьих, те ВЭВ, которые находятся вблизи В-клеточных доменов в лимфатических узлах (или обращены в их сторону), не обнаруживают какой-либо предпочтительности в связывании или переносе В- клеток. Куртис и де Суса предложили другой возможный механизм разделения В- и Т-клеток. Они показали, что Т- клетки выделяют растворимый фактор, ингибирующий спонтанную агрегацию В-клеток, а В-клетки в свою очередь секретируют фактор, оказывающий аналогичное действие на Т-клетки. Если бы эти факторы обладали такими же свойствами in vivo, они могли бы препятствовать накоплению В-клеток в Т-клеточных областях и наоборот.

Не исключено, однако (и скорее всего, так и происходит на самом деле), что рассматриваемый механизм должен включать избирательное взаимодействие В- и Т-клеток с клетками стромы или ретикулярными элементами, поскольку нелимфоидные клетки, локализованные в В- и Т-областях, весьма сильно отличаются друг от друга. Т-клеточные области лимфатических узлов, селезенки и мозгового вещества тимуса содержат уникальные по своим морфологическим особенностям стромальные элементы, называемые интердигитальными клетками (ИДК). Эти клетки характеризуются наличием многочисленных сплетающихся пальцевидных отростков, которые находятся в тесном контакте с Т- лимфоцитами. Интердигитальные клетки имеют несколько общих свойств с эпидерм ал ьными клетками Лангерганса, а также с презентирующими антиген «дендритными» клетками, описанными Нуссеншвайгом и др. К таким свойствам относятся некоторые морфологические признаки, экспрессия поверхностных Иа-антигенов и отсутствие фагоцитирующей активности. Таким образом, ИДК, вероятно, принимают участие в процессе презентации антигена или в регуляции взаимодействия Т- и В-клеток.

В-клеточные области периферических лимфоидных органов содержат свои собственные, характерные для данных областей ретикулярные клетки, дендритные ретикулярные клетки или фолликулярные дендритные клетки (ФДК). ФДК заполняют все пространство внутри первичных фолликулов и хорошо видны также в светлой зоне активных зародышевых центров, где наиболее отчетливо проявляется наличие у этих клеток протяженных дендритных отростков, контактирующих с активно пролиферирующими В-клетками, расположенными в зародышевом центре. Фолликулярные дендритные клетки почти наверняка участвуют в презентации антигена В- клеткам, поскольку антигены можно прямо обнаружить на поверхности отростков ФДК. Электронно-микроскопические исследования выявили множество различий в ультра-структуре ИДК и ФДК, а предварительные эксперименты, проведенные с суспензией изолированных предполагаемых ФДК, позволили заключить, что в отличие от ИДК ФДК, по-видимому, не экспрессируют поверхностные Ia-антигены (Дж. Хамфри, личное сообщение).

Таким образом, В- и Т-клеточные области периферических лимфоидных органов заселены различающимися популяциями стромальных клеток, которые, возможно, и определяют характерные особенности данных областей. Наличие тесных контактов между лимфоцитами и стромальными клетками ясно свидетельствуют в пользу того, что специфические взаимодействия Т- ИДК и В-ФДК отвечают, вероятно, за обособление В- и Т-лимфоцитов в отдельные домены, а также за возникновение и(или) регуляцию иммунных ответов. В настоящее время предпринимаются попытки выделить индивидуальные популяции лимфоидных стромальных клеток. Усиленная разработка методов очистки откроет возможность для прямого изучения функциональных свойств этих важных клеток лимфоидных тканей.

Возникает вопрос: в чем смысл существования В- и Т-клеточных доменов? Известно, что для образования антител к большинству антигенов необходимо взаимодействие Т- и В-клеток. Какое же преимущество с этой точки зрения дает разобщение двух классов лимфоцитов? Если бы взаимодействие Т- и В-клеток осуществлялось путем их прямого контакта, то для более высокой эффективности процесса популяции должны были бы перемешиваться. Разумеется, такое перемешивание и происходит в течение коротких промежутков времени в определенных ограниченных областях лимфоидных органов (например, в местах проникновения лимфоцитов и вокруг ВЭВ или в маргинальных синусах селезенки), однако маловероятно, чтобы столь кратковременный контакт имел существенное значение для функционального клеточного кооперирования. По всей видимости, функция Т-клеток при развитии иммунного ответа in situ осуществляется не путем прямого контакта с В-клетками, а опосредуется вспомогательными клетками (возможно, макрофагами, ИДК и ФДК). Тогда заключение В- и Т-клеток в дискретные области могло бы оптимизировать их способность получать и передавать соответствующие сигналы от элементов стромы. Существует и другая гипотеза, признающая важную роль прямого контакта В- и Т- клеток для В-клеточной активации. В этом случае предполагается, что контакт возникает не в результате перемешивания всех В- и Т-клеток, а благодаря избирательному заселению В-клеточных доменов соответствующими Т-хелперами. Эта гипотеза согласуется со следующими наблюдениями: во-первых, как в первичных, так и во вторичных (содержащих зародышевые центры) В-клеточных фолликулах обнаруживается небольшое количество Т-лимфоцитов; во-вторых, эти Т-клетки (особенно в зародышевых центрах) в основном имеют фенотип, характерный для Т-хелперов (Lyt-1⁺, Lyt-2^-), и, в-третьих, у нормальных мышей многие делящиеся В-клетки физически ассоциированы с разбросанными по фолликулам Т-клетками. Эта модель предполагает, что разобщение В- и Т-клеток необходимо для предотвращения нежелательных межклеточных взаимодействий, приводящих к таким, например, последствиям, как нерегулируемый иммунный ответ В- и Т-клеток друг против друга.