Главная

IgG

Около 75 % общего количества всех иммуноглобулинов в сыворотке высших позвоночных животных приходится на IgG. Каждая их молекула состоит из двух легких цепей (обе цепи либо каппа, либо лямбда) и двух тяжелых гамма-цепей, связанных ковалентно друг с другом дисульфидными связями. Молекулярная масса молекулы IgG составляет примерно 150 000. У человека и мыши имеется по четыре подкласса IgG; впервые они были обнаружены серологическими методами. У человека нумерация иммуноглобулинов отражает их содержание в сыворотке. Так, из всех иммуноглобулинов количество IgG1 больше всего, а количество IgG4 наименьшее. Соответствующие тяжелые цепи β1, β2, β3 и β4 могут различаться как по аминокислотной последовательности, так и по антигенным свойствам. Они являются продуктами разных генов тяжелых цепей. На рисунке приведена в качестве примера последовательность аминокислот одной из β1-цепей.

Полная аминокислотная последоваляется к остатку 297. Полуцистиновые остаттельность тяжелой цепи IgG1 (Eu) человека, ки обведены прямоугольником.

Структура других подклассов гамма-цепей очень схожа со структурой β1-цепей; степень гомологии колеблется от 90 до 95% в соответствующих доменах. Шесть полуцистиновых остатков одинаковы в различных вариантах цепей. Они необходимы для формирования трех доменов константных областей гамма-цепей; в каждом из них имеется по одной дисульфидной петле. Во втором домене константной области всех гамма-цепей имеется один углеводный компонент, прикрепленный к остатку 297. Эта углеводная группа влияет на четвертичную структуру антитела в области второго константного домена, препятствуя взаимодействию между бета- складчатыми слоями.

Углевод обозначен темными кружками

Возможно, от такой конформации зависят функциональные свойства Сβ2-домена, однако доказать эту гипотезу экспериментально пока не удается.

Различия в изотипических свойствах и биологических функциях определяются такими участками молекул, которые уникальны для каждого подкласса. В каждом домене имеется лишь по нескольку аминокислотных замен, однако самые большие различия между гамма-подклассами обнаружены в области меж- Цепьевых связей и в шарнирной области. Хотя IgG1 стал как бы прототипом структуры иммуноглобулинов, он в действительности является уникальным по характеру своей связи между тяжелыми и легкими цепями. Только у этого иммуноглобулина человека полуцистиновый остаток легкой цепи связан с полуцистиновым остатком в положении 220 сегмента между С_H1 и С_H2, а не в положении 131 между Ун и С_H1 (в молекуле IgA2 аллотипа A2m (1) вообще нет связи между тяжелыми и легкими цепями). Согласно данным рентгеноструктурного анализа, оба остатка в положениях 131 и 220 находятся на расстоянии 6А от соответствующего остатка цистеина легких цепей, и поэтому они равновероятно могут участвовать в образовании связи между тяжелыми и легкими цепями. Шарнирные области между Cβ1- и Сβ2-доменами являются наиболее изменчивыми по своей аминокислотной последовательности; они играют, вероятно, главную роль в определении различий в биологических функциях подклассов. От шарнирной области, богатой остатками пролина и цистеина, видимо, зависят гибкость молекулы, способность связывать комплемент и чувствительность к протеолитическому перевариванию. В этой части молекулы находятся дисульфидные связи между тяжелыми цепями. Число дисульфидных связей варьирует от двух в β1- и β4-цепях человека, четырех — в β2-цепях человека до одиннадцати в β3-цепях человека. β1-цепи, спариваясь, образуют очень жесткую циклическую октапептидную структуру:

Эта структура служит своего рода осью вращения для всей гибкой шарнирной области. Как правило, протеолитические ферменты расщепляют молекулу либо непосредственно перед этим октапептидом (трипсин, папаин), либо сразу же после него (пепсин), что приводит к образованию Fab- или Р(ab')₂0- фрагментов соответственно. Последние состоят из двух Fab-частей молекулы, соединенных дисульфидной связью в области шарнира.

Зачерненный прямоугольник — вставка у β3-цепи в 47 остатков, отсутствующая у β1- цепей.
Заштрихованы участки, которые различаются у β1- и β3-цепей. Последовательности сопоставлены так, чтобы можно было четко увидеть
четырехкратное повторение участка шарнирной области β3-цепей (верхние четыре пары последовательностей).

На рисунке показана структура двух из четырех шарнирных областей. В β1-цепи она начинается с остатка 216 и заканчивается остатком 231. В шарнирной области β3-цепи имеется 47 остатков, которых нет в шарнирной области β1-цепи. При внимательном анализе можно увидеть, что этот отрезок представляет собой повтор фрагмента из 15 остатков (216—231), который является общим для шарнирных областей β1- и β3-цепей. Таким образом, шарнирная область β3, вероятно, возникла в результате четырехкратной дупликации фрагмента из 15 остатков шарнирной области β1. Столь длинная шарнирная область может быть ответственна за многие биологические эффекторные функции, которых нет у других гамма-подклассов, а также за очень высокую чувствительность молекул IgG3 к протеолизу и быстрый катаболизм. Из-за вставки длиной в 47 остатков в шарнире , β3-цепи имеют несколько большую молекулярную массу, чем другие гамма-цепи. Известны аллотипические варианты IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4.

Гомология между гамма-цепями иммуноглобулинов мыши носит иной характер. Так же, как и у человека, у мышей имеются четыре подкласса гамма- цепей: β1, β2а, β2b и β3, но, за исключением двух β2-цепей, гомология между цепями составляет лишь от 60 до 70%, т. е. она примерно такая же, как между гамма-цепями мыши, с одной стороны, и человека или морской свинки — с другой. В то же время β2а- и β2b-цепи гомологичны на 80%. По определению подклассы должны быть более сходными друг с другом, чем с другими классами тяжелых цепей. Как правило, последовательности цепей разных подклассов различаются только на 10—40%, тогда как цепи разных классов различаются между собой примерно на 70%.

Аллотипические варианты известны также и для гамма-цепей мыши. При сравнении двух у2а-цепей, принадлежащих к разным аллотипам (Ig-1a и Ig-1b), неожиданно было обнаружено восемь замен в C_β2 и 28 в C_β3. Это можно было объяснить либо очень высоким уровнем мутаций, способствующим быстрой дивергенции аллелей, либо конверсией генов константных областей лишь одного аллеля, но не другого. Однако две аллельные β2b-цепи различаются только по четырем положениям (два в C_β2 и два в C_β3). По крайней мере некоторые из замен, найденные в этих и других гамма- цепях, должны находиться на поверхности молекулы, что позволяет различать аллотипические варианты по их антигенным свойствам.