Главная

• Аллергия
• Клиническая иммунология
• Антитела
• Реакция антиген-антитело
• Клетки иммунной системы
• История иммунологии
• Иммунохимия
• Продукты на страже иммунитета
• Вакцины
• Общие и частные проблемы иммунологии
• Основы иммунологии

IgA

Иммуноглобулины А составляют лишь 10—15% всех иммуноглобулинов сыворотки. Однако они преобладают в экстраваскулярных секретах. Большая часть IgA в слюне, слезах, пищеварительных соках, секретах слизистой носа и выделениях грудной железы находится в виде секреторного IgA (SIgA), т. е. полимерной формы, состоящей из двух IgA-мономеров, соединяющей молекулы (обозначаемой как J-цепь) и гликопротеина, называемого секреторным компонентом (СК).

Относительные размеры цепей соответсвуют истинным. J - J-цепь, СК - секреторный компонент.

Свойства J-цепи и СК детально обсуждаются в конце этого раздела. Небольшое количество IgA находится в виде тримера и высших полимеров. У многих млекопитающих молозиво служит богатым источником SIgA, обеспечивая передачу иммунитета от матери новорожденным.

У всех здоровых людей имеются два изотипа: IgA — IgA1 и IgA2. В сыворотке основным подклассом является IgA1, а в экстраваскулярных секретах IgA2 содержится в несколько большем количестве, чем IgA1. У IgA1 человека аллотипов не найдено, а для IgA2 известны аллотипические варианты A2m (1) и А2m (2). Все тяжелые цепи класса «альфа» построены из домена V-области, трех доменов С-области и шарнирной области. Первичная структура константных областей IgA1 и обоих вариантов IgA2 человека изучена полностью. За исключением шарнира, постоянные области альфа-цепей гомологичны на 95%.

Полностью приведена последовательность a2-цепи аллотипа А2т(1). Аминокислотные остатки α1-цепей, отличные от остатков α2-цепей, показаны сверху,
а отличающиеся остатки а2-цепей аллотипа А2т(2) — снизу основной последовательности α2-цепей аллотипа A2m (1). Участки с этими аминокислотными различиями обведены.

В каждом домене имеется по одной дисульфидной связи. Кроме того, альфа-цепи содержат по крайней мере две добавочные внутри- доменные дисульфидные связи, которых нет у других классов иммуноглобулинов (одна в Сα2, а другая в Сα3).

Для локализации аллотипических и изотипических детерминант необходимо знать положение аминокислотных замен в константных областях цепей. За исключением шарнирной области (200—242), сейчас известны различия в 14 положениях между тремя константными доменами α1 и α2 А2т(1). Цепи α2 А2т(2) в этих 14 положениях имеют одинаковые остатки с α2 А2т(1)- цепями, но в то же время отличаются как от α1, так и от α2 А2т(1) по другим шести положениям — 212, 221, 411, 428, 458, 467. Анализируя эти 20 замен, можно понять, каким образом небольшие изменения в первичной структуре этих молекул влияют на их антигенность и конформацию. В то же время этот пример показывает, как сравнение сходных последовательностей помогает локализовать вероятное положение изотипических и аллотипических детерминант на молекуле иммуноглобулина.

В первом домене константной области (С/Д или Сα1) α2-цепи имеют семь замен в одинаковых положениях, по которым они отличаются от α1-цепей. Со структурной точки зрения наиболее важную роль играют замены в положениях 133 и 166. У α2-цепей в положении 133 находится аспарагиновая кислота вместо цистеина. Легкие цепи присоединены дисульфидной связью к al-цепям именно в этом положении. У α2-цепей связь тяжелых и легких цепей должна уже локализоваться в другом месте. В положении 166 у α2-цепей имеется аспарагин, а у α1-цепей — глицин. Эта замена приводит к появлению трипептида Asn- -X-Ser (Thr), к которому, как известно, прикрепляется глюкозаминовый олигосахарид. Совместный эффект от изменения места прикрепления легкой цепи и появления добавочного олигосахаридного компонента, возможно, обусловливает часть антигенных различий между α1 и α2-цепями, т. е. изотипические вариации.

Аллотипические различия между α2-цепями, по-видимому, определяются остатками области Сα1, расположенными непосредственно перед шарнирной областью (положения 212 и 221). У А2т(2)-аллотипа вместо пролина, имеющегося в А2т(1) α2-цепях, находится серин; в результате такой замены появляется еще один акцепторный участок, по которому может происходить прикрепление олигосахарида (последовательность Asn-Pro-Ser не может, как правило, служить акцепторным участком, поскольку его конформация делает остаток аспарагина труднодоступным для соответствующей эндогликозидазы). В α2-цепях нет также пролина-221, вместо него находится аргинин. Кроме потери двух пролинов и добавочного олигосахарида у α2 А2т (2)-цепей есть еще одна особенность — возможно, что легкая цепь прикрепляется к остатку Cys-220. Молекулы IgA2 аллотипа A2m (1) отличаются от молекул всех других иммуноглобулинов тем, что их легкие и тяжелые цепи не связаны дисульфидными мостиками друг с другом, а вместо этого существуют дисульфидные связи между двумя легкими цепями и двумя тяжелыми цепями. Очевидно, что различия в конформации этой части молекулы у двух аллотипических вариантов константных областей α2-цепей объясняют локализацию аллотипических детерминант.

Шарнирные области α1- и α2-цепей значительно отличаются друг от друга, поскольку у α2-цепей в этом месте имеется делеция в 13 аминокислотных остатков. Строение шарнира α1-цепей необычное, так как здесь локализуются пять галактозаминовых олигосахаридов, присоединенных 0-гликозидной связью к остаткам серина. За исключением α1-цепей, углеводы были обнаружены еще лишь в шарнирной области β-цепей. Отрезок цепи 224—239 возник в результате внутренней дупликации последовательности Ser-Thr-Pro-Pro-Thr-Pro- Ser-Pro-. Дупликации отрезков такой длины встречаются редко и могут происходить в результате неравного кроссинговера в меозе. В слюне и содержимом толстых кишок человека содержатся протеолитические ферменты, способные расщеплять IgA1 именно в этом месте. В то же время IgA2 резистентен к такому протеолизу, поскольку у него нет упомянутой последовательности аминокислот. Протеолитические ферменты секретируются также некоторыми штаммами таких бактерий, как Streptococcus sanguis, Neisseria gonorrhea, Neisseria meningitidis. Фермент, образуемый S. sanguis, расщепляет первый повтор дуплицированного сегмента после остатка Рго-227, а ферменты Neisseria специфически разрывают пептидную цепь в аналогичном месте второго повтора, после остатка Рро-235.

А — схема мономера IgA человека. В — аминокислотная последовательность шарнирной области IgAI.
Душгацированный участок обведен прямоугольником. Стрелками показаны связи Pro-Thr, которые расщепляются ферментами Streptococcus sanguis (S)
и Neisseria gonorrhoeae (G) соответственно. В — аминокислотная последовательность шарнирной области IgA2. Показана делеция (по сравнени» с IgAI),
которая включает оба участка, чувствительные к протеолизу. Это объясняет резистентность IgA2 к бактериальным ферментам. Г и Д — N₂-концевая
последовательность Fc-фрагмента IgAI, полученного расщеплением ферментами из S. sanguis и N. gonorrhoeae. Обе последовательности расположены так,
что можно локализовать места действия указанных ферментов. Видно, что последние расщепляют только одну из связей Pro-Thr.

Возможно, что IgA2 возник в эволюции именно потому, что он способен как бы ускользать от действия бактериальных протеиназ. С другой стороны, поскольку IgA1 более устойчив к кишечным протеиназам, чем IgA2, бактерии могли адаптироваться к расщеплению IgA1, приводящему к более быстрой деградации этих молекул.

Кроме изотипических и аллотипических маркеров, молекулы иммуноглобулинов могут обладать серологическими детерминантами, которые обозначаются как изоаллотипы или «нон-маркеры». Некоторые антисыворотки узнают детерминанты, имеющиеся у всех IgA, за исключением белков α2 А2т(2)-алло- типа. Так, например, у IgAl изоаллотипическая детерминанта служит изотипи- ческим маркером, который отличает IgA от белков других классов иммуноглобулинов, а у IgA2 она же является аллотипическим маркером, отличающим А2т(2) от А2т(1). Структурные основы этого феномена проиллюстрированы на рисунке.

Обозначения аллотипических маркеров А2т(1) и А2т(2) приведены в тех областях цепи, где их удается обнаружить.
Изоаллотипические маркеры (нон-маркеры), которые имеются у α1- и α2 А2т(1)-цепей, обозначены как пА2т(2).

У IgA2-6eflKOB аллотипа А2т(1) область Са3 идентична области С_α3 α1-цепи, но их домены С_α1 и С_α2 сходны с цепью α2 А2т(2). Отсюда следует, что константные области цепи А2т(1) скорее всего произошли в результате рекомбинации генов, кодирующих константные области >α1-цепи и аллотипического варианта А2т(2) цепи α2.

С-концевой участок всех альфа-цепей длиннее такого же участка гамма- цепей на 18 остатков. Этот дополнительный «хвост» имеется лишь у полимерных иммуноглобулинов (IgM и IgA); он служит местом прикрепления J-цепи.